在追問反常現象中尋找科學真問題

楠pumpkin · 發表於 4 天前

張宏院士受訪者供圖

在科研這場馬拉鬆中跑到最后的，不見得是跑得最快的，也不見得是最聰明的，但一定是最有毅力的人。
——張宏
【人物檔案】張宏，中國科學院院士，中國科學院生物物理研究所研究員。長期致力於研究細胞自噬的分子機制及其在疾病發生中的作用。先后在北京生命科學研究所和中國科學院生物物理研究所建立實驗室。相關成果為理解神經退行性疾病、腫瘤等疾病的發病機制提供了重要理論基礎。獲得談家楨生命科學創新獎、第二屆全國創新爭先獎、2026未來科學大獎生命科學獎等獎項。

張宏在實驗室。受訪者供圖

近日，憑借在細胞自噬領域的開創性貢獻，中國科學院院士、中國科學院生物物理研究所研究員張宏榮獲2026未來科學大獎生命科學獎。
基於對秀麗隱杆線虫（以下簡稱“線虫”）的研究，他建立了多細胞生物自噬研究的遺傳篩選體系，找到了一系列多細胞生物特有的自噬基因，並揭示了內質網表面局部鈣信號這一調控自噬起始的關鍵分子機制。
為什麼另辟蹊徑用線虫研究細胞自噬？如何看待生命科學領域原始創新難的問題？對“資源型科研”有哪些新的思考？不久前，張宏接受科技日報記者採訪，回應了這些問題。
另辟蹊徑用線虫研究自噬
記者：什麼是自噬？為什麼選用線虫作為多細胞生物自噬的研究模型？
張宏：自噬的字面意思是“細胞自己吃自己”，是細胞內的垃圾回收和物質循環機制，可以將其作用理解為細胞內部的垃圾處理廠和再生工廠。
線虫是很好的遺傳模型。多年來，與線虫相關的多項研究獲得了諾貝爾獎，西方一些國家的學者非常重視線虫的遺傳學研究。我們基於線虫的自噬研究，從一開始便獲得領域內高度認可，我也因此多次受邀在國際自噬會議上作報告。
記者：您和團隊發現，內質網表面有一個局部、短暫的鈣信號，可以明確顯示細胞自噬的起始位置。這個發現有什麼意義？
張宏：這是我們實驗室最驕傲的發現之一。
自噬領域有一個長期懸而未決的問題：飢餓、營養匱乏、線粒體損傷、蛋白質聚集等因素都能誘導細胞自噬。這些不同的誘導因素，是否通過一個共同的信號來啟動自噬？如果是，這個信號是什麼？我想了很多年，一直沒有答案。
解題的關鍵來自我指導的一個博士后，她做鈣信號研究。我告訴她：在實驗室的第一年，不用告訴我你在做什麼，你盡管去嘗試。在一次組會上，她報告了一個奇妙的發現：負責細胞內蛋白質加工以及脂質合成的內質網表面一旦出現鈣振蕩，相應位置便會啟動自噬體的形成。當時我就說：停下，這非常重要，也許能改變我們對自噬起始的認識。
后來，我們証明了內質網表面的鈣信號是自噬起始最上游的關鍵信號。現在，我們可以通過化合物調控這個鈣信號，從而控制自噬的發生。這對於亨廷頓舞蹈症、阿爾茨海默病等很多疾病的研究能夠起到重要推動作用。但想要精准監測內質網表面鈣信號的水平，目前在技術上還存在一些瓶頸。不過我認為，這個目標最終一定能實現。
記者：從基礎研究走向臨床轉化，自噬領域目前還面臨哪些瓶頸問題？
張宏：有三個層面的瓶頸。
一是還沒有生物標志物能夠顯示某個組織的自噬活性是高還是低。例如，通過檢測血液中α-突觸核蛋白的磷酸化水平，可以判斷一個人罹患帕金森病的風險，這至關重要。但目前還沒有能准確反映自噬活性的指標。
二是還沒有方法能精准調控自噬，比如提高或降低某類細胞的自噬活性，卻不影響其他細胞的功能。
三是在調控自噬時，尚無法選擇性地清除不同底物——自噬系統“吃掉”的具體目標物，即細胞內部需要被降解和回收的特定成分，如蛋白質聚集體或受損線粒體。如果能選擇性清除這些底物，就能精准治療相關疾病。
記者：人工智能會給自噬研究范式帶來什麼改變？
張宏：在我看來，當前AI仍難以有效解決生命科學中涉及前沿未知領域的科學問題。但在蛋白質結構預測、藥物設計等領域，AI大大提高了效率。
具體到細胞自噬領域，由於細胞自噬的基本機制尚未完全厘清，因此AI的作用暫時比較有限。但在未來，AI有望大幅推動基於自噬活性的藥物研發進程。
建立科學的科技評價體系
記者：近年來，生命科學領域研究取得顯著進展，但論文造假、倫理失范等事件也時有發生。對此，您怎麼看？
張宏：我是中國科學院科研道德委員會成員，參與處理過這類事情。我能理解公眾對良好科研生態的期盼——科學一定要是純潔、誠實的，這是科學的本質。中國科學界不打假不行，這是肯定的。
但我認為，打假有一定的專業門檻，科研失信的界定需要依靠專業判斷。
對於明確的科研失信行為，我們要嚴厲打擊，其中，打擊“論文工廠”是科學界打假的重要切入點。“論文工廠”數量眾多，而買賣論文是最直觀的科研失信行為。
但對於另一些情況，則需要厘清是否屬於“誠實的錯誤”。在基礎研究領域，科學家往往耗時多年一步步解決一個問題。而最后寫文章時間較短，需要在一兩個月內處理大量數據，在這個過程中，有可能犯一些低級錯誤。我們要理解科學發現過程的曲折性，並從專業角度出發，客觀分析其是否涉及科研誠信問題。
一些人把“科學”和“真理”畫等號，但我認為，科學本身是一個動態的探索過程，是在某個階段，基於當時的實驗、邏輯思維、知識儲備、實驗裝備得出的一種解釋。將研究成果整理發表，正確的結論得以延續，錯誤的則會被修正。科學永遠是在不斷更正的過程中往前走，科學不等於真理。這提醒我們，在進行科研打假時要謹慎、理性。
記者：“從0到1”的原始創新很難。科技評價體系應作出哪些調整，更好地催生這類創新？
張宏：我認為從生命科學領域的實踐來看，部分評價環節仍然容易受到期刊影響因子這類量化指標的約束，一定程度上會對催生“從0到1”的原始創新產生負面影響。在我看來，一定要優化這個評價標准，需要有人真正鑒別一項科學工作是否重要。
舉個例子，日本科學家大隅良典獲得諾貝爾獎最重要的兩篇論文，一篇發表在《細胞生物學雜志》（Journal of Cell Biology）上，另一篇發表在《歐洲生物化學學會聯合會快報》（FEBS Letters）上，前者現在的影響因子不足7，后者現在影響因子也不到3。但是國內很多高校規定，博士生畢業論文發表期刊的影響因子不能低於3或5。
歸根結底，隻有建立科學的科技評價體系，才有可能產出更多“從0到1”的原創性成果。
我認為，一定要回歸小同行評審。大同行評審無法破除評價體系的痼疾。比如讓我去評審數學、物理領域的科研項目，我怎麼可能懂？但在細胞生物學領域我就可以作出判斷：這個問題很重要，是領域內的核心問題﹔那個問題不重要，只是在賣概念。
警惕“資源型科研”的危害
記者：您之前撰文闡釋對“資源型科研”的思考，引發很大反響。
張宏：是的。首先我要澄清，“資源型科研”跟“科研資源”是兩個概念。國家投入大量科研資源，引導更多人做科研，這沒有問題。“資源型科研”指的是，研究一個科學問題的出發點不是問題重要，而是因為有這方面的資源。
比如，一些研究投入大量資金，最終卻只是羅列實驗結果。這些結果也許能為后續研究提供一些參考，但回答了真正的科學問題嗎？也許沒有。我認為，這種靠資金、人力等資源堆砌的科研就是“資源型科研”，是對國家資源的浪費。
關於“資源型科研”的文章發表后，我得到很多支持，因為它確實觸及到一個痛點。
再不解決這個問題，會導致兩方面隱患。一方面，可能導致部分人用錢堆出數據、發文章、再換取更多資源，形成惡性循環。另一方面，許多做探索性科研的年輕人會缺乏經費支持。
我們現在不應該走“資源型科研”的路線，雖然那樣會批量生產出更多的高影響因子的文章。我們的科研進展現在慢一點沒有關系，只要有好的科研土壤，就一定會開花結果，一定會有真正的開辟新領域的發現。
記者：應如何保持定力、堅持走原創研究路線？
張宏：我現在在領域內有一定影響力，可以堅持做自己認為重要的工作，不再糾結於發什麼樣的文章。但對年輕人來說，情況未必如此。
青年科研人員的壓力很大，三年一考核，五年一評估。什麼時候發頂刊，多少歲應該拿“帽子”……他們的科研就像爬梯子，誤一步，職業生涯可能就結束了。我一直希望媒體能重點關注青年科研人員群體，促使科技評價體系作出深刻改變。無論是實現“從0到1”的突破，還是建設科研人才隊伍，或是培育科研文化，都需要科技評價體系作出改變。
記者：您本人一直不太願意接受媒體採訪，但這兩年因為科研生態問題多次發聲。促使您改變的原因是什麼？
張宏：確實，我不太願意接受關於個人的採訪，但很願意就科學文化談一點個人思考。我認為，更多元的聲音能夠共同助力科學文化良性發展。
關於站出來發聲，有兩個人對我影響很大。
一個是我們研究所的王志珍院士，她一直鼓勵我說真話。我獲得未來科學大獎后，她發短信祝賀我，還說“你在學術界的責任就更大了”。她經常跟我講茅以升、郭永懷等老一代科學家的故事，他們這一代科學家不忘初心，而我們這一代乃至下一代卻往往容易迷失。
另一個是中國科學院上海有機化學研究所的袁鈞瑛老師。她對我說過一句話：以前我也覺得很多話不說，或者不說假話就行。但后來發現，把話說出來，不管別人怎麼評判，至少能睡個安穩覺。“說出來，睡個安穩覺”，這一點對我影響很大。只要沒有私心，是替很多人發聲，是提供一種不同的思維方式，我就願意站出來。我不見得說得都對，但至少大家可以討論。
科研要心無旁騖、不忘初心
記者：您提到，科學家長期在一個領域內鑽研，就容易發現重要的科學問題。在這方面，您是否形成了一套方法？
張宏：我覺得有幾點。第一，大量閱讀文獻，閱讀時要甄別哪些觀點對、哪些觀點錯，用自己的邏輯去思考和判斷。第二，大量與他人交流，在思想碰撞中開拓研究思路。第三，對反常現象深入追問，在做實驗過程中，不要忽視任何無法用現有知識解釋的現象。
我實驗室很多工作成果都是意外取得的。舉個例子，細胞自噬可以降解線虫胚胎發育過程中的P顆粒。有一天，一個學生跟我說，線虫裡的P顆粒沒有被降解。我說，你肯定把自噬突變體的線虫和野生型線虫搞混了。他重復了一遍實驗，確認沒有搞混。我們追問原因，發現溫箱溫度為26℃。線虫一般在20℃環境中培養，26℃不是正常培養溫度。在26℃環境中，如果沒有P顆粒，線虫胚胎會很快死亡。自然界原來有這麼精巧的設計：正常條件下降解P顆粒以提供能量﹔應激條件下不降解P顆粒又能保護胚胎。
如果當時我忽視這個意外，不去追問為什麼，就不會有后來的發現。
記者：您認為優秀基礎研究者的核心特質是什麼？
張宏：我認為一定要堅持。在科研這場馬拉鬆中跑到最后的，不見得是跑得最快的，也不見得是最聰明的，但一定是最有毅力的人。
要心無旁騖、不忘初心。人的精力有限，想得太多，精力就容易分散。做科研的目的是解決科學問題，為人類作出貢獻。隻有不忘這個初心，才知道該堅持什麼、放棄什麼。
還要保持開放、質疑和學習的心態。我不迷信權威，也歡迎別人質疑。每次作學術報告，我都希望多與年輕人交流。很多年輕人感謝我給的課題建議，其實應該是我感謝他們。這並不是我謙虛，他們的研究方法、技術手段和分析視角都值得我借鑒。
記者：最后，對有志於基礎研究的青年，您有什麼寄語？
張宏：從事科研是一種榮耀。我從來沒有把科研當謀生手段，每天思考科學問題並想方設法加以解決，本身就讓我感到幸福和滿足。納稅人給我們經費做科研，我們應當研究有價值的科學問題，回饋社會。
希望年輕的朋友們，錨定真正重要的科學問題，不被唾手可得的小問題誘惑，不被氛圍影響，享受科學本身帶來的快樂。（記者代小佩）

(責編：郝孟佳、孫競)

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